新冠肺炎疫情是百年来全球发生的最严重的传染病大流行。目前，全球疫情防控形势依然复杂多变，对各国应对突发公共卫生安全事件提出了即时、准确、高效诊断的要求。

 

　　即时检测（POCT）是一种在采样现场进行的、利用便携式分析仪器及配套试剂快速得到结果的检测方式，其包括三个要素：一是“即时”，即在患者发病时刻进行快速检测；二是“即地”，即在采样现场或患者现场进行床旁检测；三是操作者可以是非专业检测师，甚至是被检测对象本人。

 

　　即时检测关键技术包括干化学技术、胶体金技术、免疫荧光技术、化学发光免疫技术、电化学技术、微流控技术、微阵列技术。

 

　　全球专利申请态势

 

　　20世纪50至60年代就开始出现了即时检测相关专利申请。中国相关专利申请起步于20世纪80年代，相对起步较晚，从2001年后开始迅速增长，并且远超其他国家。但是中国申请人通过《专利合作条约》（PCT）途径提交的国际专利申请很少，更注重于国内专利布局。

即时检测中国专利申请最主要的国外来源为美国，占比超过40%，其次依次为日本、瑞士、德国等。美国在即时检测领域拥有多个大型跨国企业，包括雅培、贝克曼、丹纳赫和美艾利尔等；日本和德国也有希森美康、西门子、拜耳等代表性企业。这些企业在2000年以后逐步进入中国市场，是中国即时检测市场的主要厂商。从技术构成而言，化学发光免疫技术、电化学和荧光技术在即时检测领域正在发挥重要作用，而微流控、微阵列平台以及其试剂也是未来发展的焦点。

 

　　化学发光免疫技术分析

 

　　化学发光免疫技术在上世纪70年代中期首次被报道。2000年以后，化学发光免疫技术快速发展，截至2018年，全球化学发光免疫领域的专利申请量为824项，并且势头仍然强劲。中国化学发光免疫技术应用时间虽然晚于国外，但近年来呈现出快速发展的趋势，在全球专利申请量中占比很高。

 

　　全球排名前列的重点申请人有郑州安图以及罗氏、西门子、雅培等企业，均涉及原料、试剂和仪器。以苏州长光华医生物医学工程有限公司等为代表的中国企业大多不涉及原料。可见，在化学发光免疫技术方面，中国企业的仪器和试剂配套发展，却缺乏原料研发环节。

 

　　从发光原理的角度，化学发光免疫技术按照其出现时间的先后大致可划分为四代：分别是以1979年为起点的直接化学发光，以1987年为起点的酶促化学发光，以1988年为起点的电化学发光和以1991年为起点的光激化学发光。第四代光激化学发光发展历程短，但染料本身具备均相、高量子产率和低检测背景等明显优势。在德灵公司被西门子收购后，其发展较为缓慢，未形成垄断格局，而且2000年以前的关键专利已经失效。近年来，科美诊断等企业开始涉足该领域，对中国的即时检测化学发光免疫行业来说是一个巨大机遇。

 

　　样品前处理的典型方式包括层析、磁分离、固相分离以及浮力材料分离。小型即时检测化学发光仪器主要集中于磁分离的技术领域。基于层析分析试纸条和磁性材料的小型分离仪器热度相当。中国在磁分离技术的发展主要集中在试剂盒和检测仪器方面，属于技术的下游，相对缺乏原理性和普适性的研究。自1995年以来，基于浮力材料的标记和分离技术逐渐萌芽。基于浮力材料的标记和分离技术目前局限于光激化学发光分支，但其理论上具有免去清洗和磁分离复杂程序的潜力，且不需要离心技术的参与，值得进一步探索。

 

　　微流控技术分析

 

　　微流控芯片起源于20世纪90年代，经过了约40年的发展。随着2009年H1N1流感暴发至今，微流控芯片技术迎来了快速发展，2012年起大规模集成化微流控芯片成功制备，使得多功能、高精度、高集成度的微流控芯片开始大量出现。微流控芯片可用于传染性或感染性检测、心脏标志物检测、肿瘤标志物检测、糖尿病检测、血气检测、电解质检测、妊娠检测、排卵检测、生化等。

 

　　基片材料和加工技术是微流控技术的基石。微流控芯片的材料可以分为无机材料、聚合物和纸三类。其中无机材料又可以具体分为硅、玻璃/陶瓷和金属三类。硅和玻璃是最早被用于微流控的材料，但其地位已被聚合材料取代。微流控芯片的加工技术主要包括光刻、蜡印、热压/注塑/模塑和打印。光刻技术是最为成熟和广泛应用的微流控芯片加工技术。新的加工技术仍然处于探索中。

 

　　微流控核酸检测技术在微流控芯片领域占据重要地位。其温度控制技术、扩增技术以及核酸分析技术与其他核酸分析平台的发展历程是基本一致的。微流控核酸检测中的液流控制技术经历了明显的迭代，在液流控制上从单腔固定室、连续流、液滴PCR向数字PCR演进。目前数字微流控已成为主流。

 

　　微流控芯片是个历久弥新的领域，基于微机电系统加工技术的微流控芯片基础技术发展较早，部分企业在上世纪90年代就已入场，但早期市场化艰难。当今微流控技术的功能愈发细分，针对各个不同的应用情境已经出现了多样化的发展。在微流控芯片领域，我国发力较晚，但追赶极快，专利申请量已居于首位，但质量仍不尽如人意。产业上，我国相关专利申请集中在下游，原材料、检测平台仪器等涉及较少。

 

　　微阵列技术分析

 

　　微阵列芯片是最早出现的生物芯片，其通过点样或原位合成法把生物分子固定在界面上以用于检测目的，具有小型化、集成化、自动化的特点，适用于高通量检验。该技术发展始于上世纪90年代，经过昂飞芯片、斯坦福大学等研发主体的努力，微阵列芯片技术日趋成熟并实现应用。

 

　　传统的微阵列芯片用于即时检测在一定程度上受到工艺、设备的掣肘。而随着芯片技术自身的发展以及前后端辅助技术的进步，微阵列芯片技术在即时检测方面如获鸟之双翼。芯片技术方面，整合了核酸扩增功能的微阵列芯片（扩增芯片）、液相芯片技术拓展了传统微阵列芯片的内涵和外延。液相芯片技术具有高通量、自动化、灵活多变等特点，只需购买针对新病原体的微球并与常见病原体检测试剂混合后即可使用，切合即时检测的需要。

 

　　微阵列芯片辅助技术包括简便的核酸提取技术、免于核酸提取的聚合技术、小型芯片孵育、检测终端等。在这些可提高芯片检测便利性的周边技术支持下，微阵列芯片的形式和功能不断拓展，有望在即时检测中发挥更大作用。

 

　　新冠病毒检测技术分析

 

　　新型冠状病毒检测分为免疫检测和分子诊断两大类。

 

　　免疫检测方面，中国企业快速合成了相应的重组抗原以及特异性多克隆抗体或单克隆抗体，率先对免疫检测试剂和产品进行专利布局（如图）。至于免疫检测中具体的检测方法，免疫层析法最早被应用于新冠病毒的检测中，并一直保持较热的发展态势。酶联免疫法以及免疫化学发光法作为检测抗原/抗体的成熟方法，也成为新冠病毒免疫检测的主流方法。

 

　　新冠病毒免疫检测相关专利主要包括假阳性的降低、假阴性的降低以及稳定性的提高三方面：通过对抗原的修饰合成特异性抗原，并合成了针对新冠病毒抗原的特异性单克隆抗体，以降低检测假阳性；通过对靶标的选取和检测原料的亲和力和敏感性处理提高检测灵敏度；通过合成对电解质不敏感、在检测样本中稳定存在的检测试剂，提高检测稳定性。

 

　　在分子检测方面，中国的专利申请量占据绝对优势。在分子检测的技术分支方面， qPCR占据了绝对优势，但其他PCR技术以及今年新兴的各种等温扩增技术以及各种辅助技术也受到关注。进一步关注申请人检测的靶点，主要为ORF1ab和N基因，其次为S和E基因。为了提高检测的特异性，一般均同时检测2个靶点，尤其是ORF1ab和N基因。

 

　　基于上述分析，中国创新主体应坚持以自主创新为主线，特别是针对基础薄弱的基础技术、平台型技术进行研发，并据此布局一批高质量的核心专利。基于报告分析，具体攻关方向可包括：光激化学发光材料以及在此基础上的一体化免疫检测系统；高品质层析膜；基于浮力材料的样品标记和分离技术；微流控芯片的设计、加工以及检测平台；扩增芯片、液相芯片的设计、加工以及检测平台；降低新冠病毒免疫检测技术假阳性信号，选择新冠病毒分子检测技术的靶点，提高恒温扩增技术的稳定性；针对新冠病毒检测技术，加快在国外的专利布局。